帕金森病的危险因素都有哪些？

　　自2006年以来，很多纵向研究对那些似乎能够修饰帕金森病风险的环境或行为因素进行评估。本综述描述了帕金森病的流行病学，并对过去10年有关帕金森病危险因素的研究进展进行重点介绍。

　　危险因素

　　乳制品

　　帕金森病风险在牛奶和乳制品摄入量较高的个体中有所增加。在美国，护士健康研究和健康专业人士随访研究(HPFS)、檀香山亚洲衰老研究(HAAS)以及癌症预防研究II营养(CPS-IIN)队列研究都曾报道过类似结果。在对这些队列研究结果进行的荟萃分析中，相比乳制品摄入最低组，最高组人群发生帕金森病的相对风险(RR)为1.6(P<0.0001)。维生素D和钙的摄入都不能解释这一关联。最新的一项荟萃分析表明，乳制品摄入较高与帕金森病风险之间的关联在男性中更强。

　　农药

　　有种假说是，暴露于农药和其他化学污染的环境中会增加帕金森病风险，这是因为人们发现1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)具有神经毒性作用，其在体内可转化为帕金森病前(pro-parkinsonian)分子，结构与除草剂百草枯相似。在HAAS队列中，随着在种植园中工作时间的增加帕金森病风险升高(20年vs 0年RR 1.9，P值=0.006)。在法国，杀虫剂暴露与帕金森病风险之间也被报告存在正相关，但无剂量反应关系。农业健康研究发现，疾病风险与暴露于已知能够影响线粒体复合物I(包括鱼藤酮)或导致氧化应激(包括百草枯)的农药之间成正相关。总的来说，农药暴露增加帕金森病风险的证据较为充分，但该风险与具体化合物之间的关联尚不确定。

　　甲基苯丙胺

　　甲基苯丙胺可结合突触前膜上多巴胺转运蛋白从而增加胞外多巴胺浓度，还可在实验动物中引起黑质多巴胺能神经元损伤，产生与帕金森病患者大脑中相似的病变。苯丙胺或甲基苯丙胺使用与帕金森病之间的关联存在于两项研究中：加利福尼亚研究(RR=2.7 基于30例帕金森病事件, p=0.019)和犹他州研究(RR=2.8, 基于42例帕金森病事件; p<0.001)。

　　癌症

　　有文献证实，黑色素瘤患者的帕金森病风险增加。在一项大型丹麦研究中，黑色素瘤的诊断与帕金森病发生风险增加44%相关。相似的关联也出现在一项瑞典全国研究中。有研究发现在有黑色素瘤家族史的个体中帕金森病风险增加，这一发现提示一个常见的遗传倾向，但黑色素瘤风险等位基因与帕金森病之间的关联尚未证实，而且已知帕金森病易感性等位基因似乎与黑色素瘤风险无关。此外，在一项瑞典全国研究中，帕金森病患者兄弟姐妹的黑色素瘤风险并无增加。帕金森病和黑色素瘤的其他常见危险因素包括吸烟(负相关)、咖啡因(负相关)以及较短的端粒(负相关)。由于吸烟者的帕金森病风险显著较低，因此吸烟相关癌症与帕金森病之间趋向于负相关。

　　创伤性脑损伤

　　创伤性脑损伤会导致血脑屏障破坏、持续的脑炎、线粒体功能下降，以及脑部α-突触核蛋白积聚，这些都会升高这种类型损伤后帕金森病的发生率。然而，几个研究结果表明，帕金森病风险似乎在创伤性脑损伤后立即增加，而随着时间的推移逐渐下降。在一项涉及超13000例帕金森病的丹麦研究，创伤后帕金森病的RR值分别为：损伤3个月内，6.6(95% CI 4.4–9.9);4～12个月，1.9 (1.3–2.8);1～4年，1.8 (1.4–2.2);5～9年，1.4 (1.1–1.7);任何类型头部损伤10年后，帕金森病风险均无显著增加(RR 1.1, 95% CI 0.9–1.3)。

　　体重质量指数及糖尿病

　　在大多数纵向研究中都未发现体重质量指数(BMI)与帕金森病风险之间的关联，且在一项荟萃分析中，BMI增加5 kg/m2，总体RR值为1.0(95% CI 0.9–1.1)。但在芬兰的一个队列研究中，超重(ie, BMI 27–29.9)或肥胖(ie, BMI ≥30)是帕金森病的强有力风险因素(与BMI <23相比，每组的风险比[HR] 2.0)。肱三头肌皮褶厚度或腰臀比较高者的帕金森病风险更高，提示相比整体体重，脂肪分布可能是帕金森病风险更好指标。

　　芬兰的一项研究表明，新陈代谢综合征与帕金森病风险下降50%相关(RR 0.5, 95% CI 0.30–0.83);这一关联主要由空腹血糖升高所致(0.52, 0.3–0.89; p=0.02)。相比之下，芬兰队列研究、丹麦和中国台湾数据库研究、医师健康研究和NIH-AARP队列研究都报告，2型糖尿病患者的帕金森病风险显著增加。然而，在两项大型前瞻性US队列中，糖尿病与帕金森病风险无关。这些相互矛盾的结果表明，胰岛素抵抗与帕金森病之间的关系复杂，可能会受到其他因素的影响，如高尿酸血症，是2型糖尿病的危险因素，但与帕金森病风险成负相关。此外，糖尿病患者的帕金森病风险还会因抗糖尿病药物的使用而下降，如二甲双胍、艾塞那肽或二肽基肽酶抑制剂。

　　血胆固醇与高血压

　　鹿特丹队列研究(RR 0.77 per mmol/L increase, 87例PD)和HAAS研究(RR 0.6 for 135 mg/dL vs 85 mg/dL, n=41; 95% CI 0.4–1.1, p=0.04)发现，血胆固醇高的参与者的帕金森病风险更低，而在芬兰的一项大型队列(RR 1.9 for>7 mmol/Lvs <5 mmol/L , 95% CI 1.3–2.6; p=0.002)中，这一风险显著增加。在护士健康研究和HPFS研究中，帕金森病风险随着自我报告血胆固醇水平的增加而降低(RR 0.86 for 50 mg/dL increase, 95% CI 0.78–0.95; p=0.02)，但与高胆固醇血症、高血压诊断史或血压无关。这些不一致的结果表明存在不确定的混杂或修饰因素介导血胆固醇与帕金森病风险之间的关联。

　　饮酒

　　总体而言，纵向研究结果表明饮酒者的帕金森病风险较不饮酒者相对更低。然而，在一项基于瑞典全国住院病人登记库的研究中，酒精滥用(定义为住院诊断酒精使用障碍)与帕金森病风险增加相关(RR 1.4, 95% CI 1.3–1.5; p<0.0001)。

　　绝经后激素和生殖因素

　　男性帕金森病的发生率高于女性，提示帕金森病风险存在激素决定因素。在癌症预防研究中，报告使用绝经后雌激素类药物的女性，其帕金森病死亡风险比没有使用这些药物者高33%(95% CI 7–67)。丹麦队列研究和NIH-AARP研究显示，在绝经后雌激素使用者中，帕金森病风险无显著增加(范围18–41%)。这些研究结果表明，绝经后雌激素的使用可能与帕金森病风险增加相关，而不是降低风险。雌激素的使用与帕金森病风险之间的关联或可通过咖啡因的摄入调整。总体而言，没有令人信服的证据表明帕金森病风险与其他生殖因素之间存在关联，包括初潮时间、口服避孕药的使用、怀孕史或更年期类型。

　　维生素和其他微量元素

　　在护士健康研究和HPFS研究中，抗氧化维生素的总摄入与帕金森病风险无关，包括维生素C和E、类胡萝卜素。除外鹿特丹队列研究显示维生素B6摄入与帕金森病成负相关，纵向研究结果大都表明，帕金森病风险与叶酸和B族维生素之间并无关联。此外，维生素D和钙的摄入似乎也与帕金森病风险无关。血清25(OH)D浓度——维生素D状态的一个标志物——在一项芬兰队列中与帕金森病风险成负相关。维生素D缺乏常见于帕金森病患者中，已被证实具有预测价值。帕金森病患者黑质中铁积聚和铁超负荷已被提出是帕金森病发生的可能机制。有关其他维生素和微量元素与帕金森病风险之间的可用信息很少。

　　脂肪和其他大量营养元素

　　在HPFS和护士健康研究中，用饱和脂肪代替多元不饱和脂肪与男性帕金森病风险增加相关，但在女性中无此关联(5% of 能量摄入; RR 1.8; 95% CI 1.10–3.03; 359 例帕金森病事件)。鹿特丹队列研究显示，帕金森病风险随着总脂肪(RR 0.69,95% CI 0.51–0.91 for 1 SD增加)或多元不饱和脂肪(0.66, 0.46–0.96)摄入的增加而降低，而在新加坡华人健康研究中，帕金森病风险与单一不饱和脂肪的摄入成负相关，但与多元不饱和脂肪无关。在HAAS研究中，多元不饱和脂肪的摄入与更低的帕金森病风险相关，但此关联只出现在从不吸烟者中(p=0.04)。相反，NIH-AARP队列报告，多元不饱和脂肪摄入与帕金森病风险之间有较弱正相关(RR for 最高vs 最低五分位 1.2, 95% CI 1.0–1.5;p=0・02)。总体而言，没有令人信服的证据表明总脂肪或不同脂肪酸或其他大量营养元素的摄入与帕金森病风险相关。

　　其他因素

　　许多公认的帕金森病风险因素的证据仍较稀少或不一致，包括早年生活因素，如出生季节、体重和父母年龄，以及一些传染病，如麻疹(负相关)、CNS感染、C型肝炎和幽门螺杆菌。流感病毒已被证明与帕金森综合征风险增加相关，但不是帕金森病。锰能够导致帕金森综合征，但其对于帕金森病风险的证据仍不确定。瑞典研究发现，伴有自身免疫疾病的患者和社会经济地位较高者的帕金森病风险更高，丹麦研究中伴有红斑狼疮者的帕金森病风险也很高。人们对于溶剂(如三氯乙烯)作为不利的危险因素和消化系菌群作为帕金森病风险的调节器的潜在作用越来越感兴趣，但缺乏纵向研究数据。

　　编译自：Alberto Ascherio, Michael A Schwarzschild.The epidemiology of Parkinson’s disease: risk factors and prevention.The Lancet. Neurology 2016 Nov ; 15 (12): 1257-1272