再生障碍性贫血白血病病变4例临床分析

再生障碍性贫血(AA)是多种病因引起的以造血干细胞数量减少和质的缺陷为主所致的造血衰竭，导致骨髓造血组织显著减少，骨髓中无恶性细胞浸润，无广泛网硬蛋白纤维增生，以全血细胞减少为临床表现的一组综合征。少部分患者病程中转变为骨髓增生异常综合征(MD S)、急性髓性白血病(AML)等克隆性疾病，虽然其恶性变机制尚无定论，但也越来越引起关注，本文报告了4例AA转变急性白血病。

1资料与方法

1.1 一般资料：长期随访AA 4例，4例均为我院长期随访患者，符合再生障碍性贫血及白血病诊断标准[1]，重症AA 2例，非重症AA 2例;男女各2例。初诊AA时年龄15～28岁，AA 诊断至白血病转变时间分别为10个月、1年8个月、1年7个月、9年。无化学物质及射线接触史。4例染色体检查未见异常。

1.2 AA治疗方案：4例AA诊断后给予雄性激素治疗，其中3例接受司坦唑醇2 mg 3次/d，1例安雄，此例同时接受环孢素及抗胸腺淋巴细胞球蛋白(ATG)治疗，兔ATG 3.5 mg/(kg.d)，第1~5天，同时给予地塞米松预防过敏反应，接受了重组人粒细胞刺激因子、重组人促红细胞生成素治疗9个月，1例雄性激素治疗同时给予环孢素治疗及粒细胞刺激因子治疗。环孢素剂量：3～5 mg/(kg.d)，分早晚2次口服。

1.3 MDS-RAEB或急性髓性白血病变后治疗：例1采用标准DA方案诱导治疗;例2诊断MDS-RAEBⅡ给予CHG(阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、粒细胞刺激因子)方案化疗，第3周复查骨髓原幼单核细胞17%，此后转变为急性非淋巴细胞白血病未再化疗;例3给予CHG方案化疗，复查骨髓提示无效，因同时伴有骨髓纤维化，此后未再化疗;例4给予去甲氧柔红霉素10 mg/d，第1~3天，阿糖胞苷100 mg/12 h，第1~7天，化疗后骨髓抑制40 d，最后死于重症肺炎;4例患者均给予对症支持治疗。

2结果

2.1 AA治疗方案对再障患者白血病变的影响：4例AA患者的治疗及白血病转化过程详见表1。 例1单纯雄性激素治疗后病情无好转，10个月后复查骨髓转变为急性非淋巴细胞白血病M 5，例2司坦唑醇治疗1年，血红蛋白稳定在(64～80)g/L，白细胞(2.6～3.2)×10 9/ L ，血小板(20～46)×109/L，停用一切药物，9年后因乏力显著加重，血红蛋白稳定在 39 g/L，白细胞3.2×109/L，血小板9×109/L，骨髓增生活跃，原幼单核细胞11.5 %，诊断MDS-RAEBⅡ，4个月后复查骨髓原幼单核细胞57%，提示转化为急性非淋巴细胞白血病M5。例3、例4治疗过程中血红蛋白由最低46 g/L、49 g/L分别升到113 g/L、106 g/L，白细胞及中性粒细胞接近正常，血小板(26～69)×109/L，骨髓三系明显病态造血，粒红比值倒置。4例患者均接受对症支持治疗，包括红细胞或(和)血小板输注，有感染者给予抗感染药物治疗，2例曾应用至少3个月的粒细胞刺激因子，1例应用促红细胞生成素9月余。2.2 化疗疗效评估：化疗后2~3周骨髓穿刺评估化疗疗效，4例患者化疗指数<20%。4例患者自诊断MDS或白血病后生存期≤6个月。

3讨论

随着医疗技术的发展及治疗手段的提高，AA患者的长期生存率得到明显的提高，但近年发现，AA患者向MDS和(或)白血病转化的发生率也在逐渐增加，据统计，AA患者10年内克隆改变率为5%~15%。AA患者出现克隆性改变可能与造血干细胞/造血祖细胞(HST/HPC)内在缺陷、造血微环境的影响及治疗干预等多方面均有关。 有学者发现，无论免疫抑制治疗是否缓解，AA患者骨髓集落形成都明显少于正常对照组，且治疗缓解者长期骨髓培养细胞数量也显著减低。端粒酶缩短也是导致HST基因不稳定的原因之一。Vulliamy 等[2]通过研究发现，少部分患者出现端粒酶基因突变，尤其是在疾病晚期阶段。端粒酶基因的稳定能防止HSC随着细胞衰老引起的DNA端粒缩短，而后者是形成骨髓增生异常综合征(MDS)的原因之一。体外研究证实，雄性激素通过雌二醇受体结合而增加人CD34+造血干细胞端粒酶活性，进而改善AA患者的HSC/HPC遗传不稳定性[3]。因此，加用雄性激素可以降低AA患者进展为MDS/急性髓性白血病的比例[4]。 基于患者HSC自身紊乱的前提下，造血微环境的异常也是导致克隆性疾病的一个重要的因素。正常HSC与突变后HSC在AA异常的造血微环境的选择压力下，存活者多为突变细胞。AA患者体内存在的细胞因子紊乱，导致了正常HSC对细胞因子的敏感性及凋亡增加。肿瘤学家认为，选择压力的存在比高频率的突变更易筛选出肿瘤细胞。骨髓衰竭本身就造成了巨大的克隆选择压力[5]。 使用免疫抑制治疗、骨髓移植及造血刺激因子均对AA患者造血克隆改变有影响。有研究表明：AA患者发生克隆演变的危险因素包括年龄、疾病严重程度，长期应用粒细胞刺激因子、促红细胞生成素、免疫抑制剂环孢素、ALG/ATG 等[6-7]。 本文报道的4例患者，自诊断AA到克隆性演变历时10个月到9年余不等。该4例患者患病前及治疗过程中均无射线、毒物及化学制剂接触史。与国内李星鑫等[8]报道有所不同。该4例患者中2例单纯接受了雄激素治疗，2例同时接受免疫抑制剂及细胞刺激因子治疗。故考虑AA患者体内存在有缺陷的HSC/HPC或异常造血克隆可能是其根本原因。AA患者一旦出现克隆改变，无论采取何种化疗方案都为无效，化疗后血细胞减少严重，而且很难恢复，预后极差。

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8 李星鑫,葛美丽,施均. 获得性再生障碍性贫血恶性克隆性演变的长期随访研究[J].中华血液学杂志,2011,(07):463.