N端脑钠肽原与缺血性卒中

缺血性卒中是一种由多种危险因素导致的临床综合征[l]。心脏功能与缺血性卒中有着密切的联系:高血压、心房颤动(AF)等许多常见的卒中危险因素均可导致心功能改变,进而以不同的机制导致缺血性卒中;伴有心功能不全的卒中患者更易复发,且病死率更高。因此,对卒中患者进行心脏功能评价,有助于卒中病因学或发病机制的评估以及卒中病情和预后的判断,进而为临床抗栓治疗和二级预防策略的制定提供重要的理论依据。根据TOAST分型标准[21]缺血性卒中可分为大动脉粥样硬化性卒中(LAA)、小血管闭塞性卒中(SAO)、心源性脑栓塞(CE)、其他明确原因 的卒中(SDE)和其他原因不明的卒中(SUE)。该分型方法受客观检查所限, 不能在急性卒中患者入院时及时完成,使 CE的诊断存在一定的困难,致使SUE组中有相当部分为CE患者。脑钠肽(BNP)是心功能紊乱时最敏感和最特异的实验室诊断指标之一[3]。N端脑钠肽原(BNP)是BNP的N端前体,与BNP相比,血清NT-proBNP具有浓度高、半衰期长、清除率低、稳定性好、易检测等特点[4],已广泛用于心血管病的诊断和治疗监测。但在卒中领域,BNP尤其是 NT-proBNP的应用较少。目前研究显示,BNP/ NT-proBNP与脑血管病,尤其是缺血性脑血管病关系密切[5]。文章主要就NT-proBNP在心脑血管病, 尤其是在缺血性脑血管病中的作用做一综述。

1 BNP/NT-proBNP的分子结构、理化特性和生理功能

BNP是由32个氨基酸残基组成的多肽,具有肽类激素的共有特征,即利钠、利尿、扩血管等抗心力衰竭的生物学特性。BNP首先由日本学者Sudoh[6]于1988年从猪脑中分离纯化,随后发现其合成和分泌部位主要在心室,且以左心室合成为主。由于BblP在心室和心房的储各较少,当受到刺激时绝大部分通过爆发式合成因此其调控发生在基因水平。BNP的分泌与心室的容量负荷和压力负荷密切相关。

NT-proBNP是BNP原(proBNP)分裂后的无活性N端片段,主要在心肌细胞受到容量负荷和压力负荷增高时由左心室心肌细胞分泌[7]。BNP和NT-proBNP总是等摩尔释放,两者的血浆浓度基本一致。理论上,无论是BNP还是NT-proBNP,均可反映体内心肌细胞受到的容量负荷和压力负荷,但两者在结构、清除和半衰期方面存在着明显不 同。BNP分子结构中包括由二硫键连接构成的环状结构,可与利钠肽受体结合发挥生物学作用,而NT- proBNP为 一直链结构,不具有生物学活性。BNP 的清除有2种途径:主要通过与利钠肽清除受体结合继而被胞吞和溶酶体降解;中性内肽酶也可打开BNP的环状结构而使其失去生物学活性,少量的BNP可通过肾脏清除。而NT-proBNP只能通过肾小球滤过而被清除,肾功能对循环NT-proBNP水平的影响远远大于BNP。人BNP的生物半衰期约为20min,而 NT-proBNP的半衰期则明显较长,约为60~120min,且NT-proBNP在体外稳定。因此,尽管NT-proBNP没有明确的生物学功能 ,但由于其循环半衰期更长和化学性质更稳定,其临床应用价值可能更大。

研究显示,影响正常人血浆NT-proBNP水平的生理学因素包括年龄、性别、肥胖和肾功能;与BNP相比,NT-proBNP受这些因素的影响更显著[8]。因此,在NT-proBNP用于疾病的临床诊断、预后判断以及指导治疗时,必须考虑到这些生理学因素的影响。

2 血浆BNP/NT-proBNP在心功能不全诊断中的应用

BNP和NT-proBNP可作为心功能的定量标记物,反映收缩性和舒张性左心室功能不全[9]。与BNP相比,NT-proBNP的检测范围更广而且结构更稳定,收缩性和舒张性心力衰竭时均升高,在评价左心室功能方面有着特殊的意义[10]。

舒张性心力衰竭是一种相对常见且预后不良的临床综合征,多见于冠心病、高血压性心脏病早期以及肥厚性和限制性心肌病患者。据统计,约1/3的慢性心力衰竭属于这种类型[10]。Lubien等[11]的研究显示,左心室舒张功能障碍患者的平均血浆BNP浓度显著高于心功能正常者[(286± 31)pg/m1对(33± 3)pg/ml;P<0.001],而且有临床症状者的血浆BNP浓度显著高于无症状者。当BNP浓度为62pg/ml时,诊断舒张功能障碍的准确性为84%。

 McDonag等[12]的研究显示,左心室收缩功能衰竭患者的血浆BNP浓度中位数显著高于心功能正常者(24.0pg/ml对 7,7pg/ml,P<0.001)。当BNP浓度≥17.9pg/ml时,诊断左心室收缩功能障碍的敏感性和特异性分别为77%和87%;当 BNP<17.9pg/ml时,存在左心室收缩功能障碍的可能性较小。

在评价有症状心脏病患者方面,BNP和NT-proBNP的敏感性和特异性相近。而在无症状患者中,NT-proBNP的敏感性更高;依据NT-proBNP的升高程度,可帮助临床医生早期发现无症状心力衰竭患者,从而尽早进行临床干预,减少心脏恶性事件包括血栓形成性并发症的发生[13]。多项临床研究均证实,NT-proBNP在诊断无症状左心衰竭方面的敏感性较高[14-15],可作为一种筛查亚临床心脏病的非特异性工具[16]。

NT-proBNP是诊断急性心力衰竭的最强预测指标,其血浆水平与心力衰竭的严重程度平行[17]。西班牙巴塞罗那研究提出了双截点策略,即NT-proBNP<253pg/ml可“排除”急性心力衰竭, >973pg/ml可“诊断”急性心力衰竭[18]。此后, PRIDE研究[19]进一步证实了上述结果,指出急性心力衰竭患者血浆NT-proBNP水平远高于非急性心力衰竭者。

3 NT-proBNP与缺血性卒中

3.1 心功能不全与缺血性卒中

研究表明,心功能不全患者的卒中风险高于普通人群[20]。除AF外,心功能不全是影响卒中风险的第2位心脏疾病 [21]。心功能不全已成为全人类面临的公共健康问题之一,60岁以下人群的心功能不全患病率为15%~25%,60~70岁为35%~40%,而70岁以上则高达50%[22]。在美国,心功能不全

的患病人数较AF多2倍[23]。此外,卒中患者发生心功能不全的比例显著性高于普通人群,且有心功能不全的卒中亚组预后更差,病死率和复发率更高[24]。

心功能不全患者发生卒中的机制除与左心房血栓形成有关外,还可能与较低的收缩压导致脑组织低灌注有关,低血压的心功能不全患者发生认知损害的风险也显著性增高[25]。研究表明,心力衰竭加重、射血分数降低与脑血管反应性和全脑血流量降低相关[26],尤其是对于血管重度狭窄远端的梗死, 局部低灌注可能是心力衰竭患者卒中患病率增高的原因。

3.2 NT-proBNP与卒中危险因素

3.2.1 NT-proBNP上手AF

作为最常见的心律失常类型,AF参与了血栓前状态以及心脏附壁血栓形成等过程,与卒中和血栓栓塞发生率和病死率的增高有关。与窦性心律患者相比,AF患者发生缺血性卒中的风险增高4~5倍; 即使在恢复窦性心律后30d,急性 AF患者仍处于血栓前状态[27]。在AF发作时,心房快速收缩而失去充盈心室的能力,导致心排量明显降低,左心房血液淤滞,血流、血黏度和血凝固性改变,促使附壁血栓形成和脱落,进而导致脑梗死[28]。AF合并卒中患者易并发心功能衰竭,进而影响卒中预后。

近年来的研究显示,AF患者血浆NT-proBNP水平显著增高,持续性和阵发性AF患者血浆NT-proBNP水平均会升高,而当恢复为窦性心律时,血浆NT-proBNP可降至先前水平[29]。AF可诱发心房BNP血dA过度表达,心房肌细胞的分泌颗粒中含有BNP,心房牵张和容量负荷作为刺激因子使BNP释放入血。当AF发作时,心房发生无效的不规则收缩,心室充盈受损,能量过分消耗使心肌缺血发作,最终导致心室功能不全,心室BNP也释放入血。

3.2.2 NT-proBNP与左心室肥厚(LVH)

LVH可见于高血压的极早期,甚至少数患者在血压升高之前就存在LVH[30]。既往研究显示,LVH能使中年男性和女性的卒中发病风险增高6倍,老年人的卒中发病风险增高2.3倍[31]。LVH是新发血栓栓塞性卒中的独立危险因素[32],心电图显示的LVH能显著增高致死性卒中的发病率，而与非致死性卒中的发病无显著相关性[33]。日本的一项研究显示,校正其他混杂因素后,心电图显示的LVH仍是卒中发病的独立预测因素[34]。

NT-proBNP与原发性高血压患者LVH的发生和发展密切相关,可作为评价LVH患者疾病严重程度的指标之一[35-36]。Morillas等[37]的研究显示,血浆NT-proBNP水平与左心室质量显著相关(r= 0,598,P=0.001),诊断LVH的敏感性高达100%, 特异性为70.6%,表明血浆NT-proBNP水平可作为评价原发性高血压患者LVH的血浆标记物。

3.3 NT-proBNP与缺血性卒中

作为诊断心源性疾病的常用血清生物学指标[38],BNP和NT-proBNP目前已逐步应用于卒中领域[39]。多项研究表明,急性脑梗死患者的血浆NT-proBNP水平显著性高于对照组[40-41]。Jensen等[42]的研究显示,急性缺血性卒中患者发病当日血浆NT-proBNP水平即显著升高。Etgen等[43]的研究显示,约2/3的急性缺血性卒中患者血浆NT-proBNP水平升高,65.5%的患者最高值出现在入院第3天,且NT-proBNP最高值与患者预后不良显著相关。

有研究显示,卒中急性期血浆BNP水平升高与伴发的心脏疾病、左心室功能、心肌损害以及血压升高等有关[44]。然而,校正基线超声心动图和血压后,LAA亚组血浆BNP水平仍显著高于SAO组,提示脑梗死急性期血浆BNP水平的短暂性升高可能与心脏疾病和血压水平无关。在完全无心脏疾病的脑梗死患者中,LAA组血浆BNP水平亦显著性高于SAO组[45]。卒中发病时血浆BNP水平升高的机制可能包括:(1)脑组织内存在特异性BNP受体并能与BNP迅速结合,脑内BNP含量也相当高,当脑血管病变严重时,脑内释放BNP增多,导致血浆BNP含量上升[46];(2)心率、收缩压和舒张压均可使心腔内压力升高;(3)急性缺血性卒中为动脉粥样硬化疾病,患者存在潜在无症状心肌缺血,导致血浆BNP水平升高。

3.4 NT-proBNP与缺血性卒中的病因学分型

多项研究表明,不同病因学亚型卒中患者的血浆NT-proBNP水平存在差异,CE组显著性高于非CE组,其预测CE的敏感性和特异性分别高达80.5%和80.5%[47]。Montaner等[39]的研究显示, 所有CE患者的血浆BNP水平均显著性升高,其预测CE的敏感性为66.5%,特异性为91.3%。Rodriguez-Yanez等[48]通过检测血浆pro-BNP水平发现,82例SUE患者中有34例被重新归类为CE,并提示血浆pro-BNP浓度>360pg/ml是判断CE的独立预测因素。然而,也有研究显示,LAA亚型患者的血浆NT-proBNP水平亦显著性高于其他非CE脑梗死患者[45]。这种不依赖于心脏疾病的NT-pro-BNP升高机制尚不清楚。

3.5 NT-proBNP与神经功能缺损程度

研究显示,脑梗死发病后48h的血浆NT-proBNP变化与神经功能缺损评分显著相关;脑梗死体积越大,神经功能缺损 程度越重,血浆NT-proBNP浓度也越高[49]。Tomita等[45]的研究显示,卒中患者的基线BNP水平与脑梗死体积和美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分独立相关。在非CE 卒中患者中,校正其他影响因素后,脑梗死体积是影响BNP的独立危险因素。Iltumur等[50]的研究显示,在所有卒中患者中,梗死直径>3cm者的NT-proBNP水平均显著性增高,5例未出现NT-proBNP水平增高的患者均为小梗死灶。然而, Montaner 等[51]的研究却显示,NIHSS评分与血浆NT-proBNP水平相关性不大。最近的研究表明,血浆NT-proBNP水平和卒中发病机制有关,缺血性脑组织本身也可释放NT-proBNP至循环中[52]。

3.6 NT-proBNP与缺血性卒中的预后

目前,有关应用血清生物学标记物预测卒中预后的研究非常有限,大多数研究数据基于短期(最长3个月)预后,没有一种血清学标记物可准确预测卒中患者的远期预后。Rost等[53]对569例卒中患者进行为期6个月的随访发现,BNP水平与AF、CE以及病死率高有关,BNP水平可预测CE患者的远期神经功能预后和病死率。Jensen等[54]对260例缺血性卒中患者观察随访45个月发现,死亡患者的血浆NT-proBNP水平显著性高于存活者,卒中发病次日血浆NT-proBNP水平>615pg/m1与6个月时的病死率增高显著相关。

4 结语

脑梗死是一类不同病因导致的异质性疾病,早期明确其病因学亚型对于制定急性期及长期治疗策略、判断预后和预防复发均具有重要的意义。虽然约35%的脑梗死患者病因不明[55],但CE和LAA波造成的颅内大血管闭塞被公认是其主要病因[56]。单纯依据病史难以确定脑梗死亚型,因此需要更多可靠的诊断工具来进行亚型分类。生物学标记物的检测为临床提供了方便和无创性的评价依据。作为BNP的前体,血浆NT-proBNP水平的变化与心功能不全的严重程度和左心室功能密切相关。因其敏感性和特异性均较高、体外稳定性好、易检测且受其他因素影响较小,NT-proBNP已被广泛用作心脏结构和功能评价的生物化学指标,尤其适用于脑血管病合并精神障碍或重症脑血管病无法或不适合进行超声心动图检查的患者。

参考文献

[1] Abreu TT,Mateus S,Correia J.Therapy implication of transthoracic echocardiography in acute ischemic strokee patients.Stroke,2005,36:1565-1566.

[2] Adams H J;Bendixen BH;Kappelle LJ.Classification of subtype of acute ischemic stroke:Definitions for use in a multicenter clinical trial:TOAST:Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J].Stroke,1993,24(01):35-41.

[3]Panteghini M. Role  and importance of biochemical markers in clinical cardiology.Eur Heart J,2004,25:1187-1196.

[4] Pemberton,CJ,Johnson,ML,Yandle,TG et al.Deconvolution analysis of cardiac natriuretic peptides during acute volume overload.[J].Hypertension (online),2000,36(3):355-359.

[5] Montaner,J,Perea-Gainza,M,Delgado,P et al.Etiologic diagnosis of ischemic stroke subtypes with plasma biomarkers.[J].Stroke,2008,39(8):2280-2287.