黏多糖贮积症I型的心脏受累表现

黏多糖贮积症(muc。polysaccllaridosis,MPS)是一组少见的先天性遗传病,由于人体细胞溶酶体内黏多糖水解酶的活性减低或丧失,导致黏多糖不能被降解,贮积在细胞内而引发的一组疾病。根据水解酶异常类型的不同,目前分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ 和Ⅸ型。MPSI型是由于细胞溶酶体内α-L-艾杜糖酶(α-L-idur。nidasc,α-IDUA)异常而引云岜自勺疾病。M"I型患者会出现心脏损害,心肺衰竭是此类患者死亡的主要原因之一。本研究探讨型患者的心脏受累表现。

资料与方法研究对象:入选⒛10年1月至⒛11年12月间在北京协和医院儿科遗传门诊就诊的MPSI型患者。对患者进行详细的病史询问、体格检查、心电图、超声心动图并测定外周血白细胞的α-IIlUA活性,记录患者的身高和体重并计算体表面积。依据患者的临床表现,外周血白细胞α-IDUA活性低于正常值(27.2~52.0)nmd/h/mgPr确诊为M"I。临床根据MPsI型患者发病的早晚、病情进展情况、有无智力低下以及生存期将其分为重型综合征)、减弱型(即⒌hoe综合征和HuⅡcr-阮k忆综合征)两型。本研究经过北京协和医院伦理委员会批准,所有患者均由其父母签署知情同意书。方法:超声心动图检查由不了解患者临床资料的心脏科医师完成。使用ⅤiⅤid7(通用公司,美国)超声心动仪,探头频率2.5~3.5MHz。采用型法测定收缩末期左心房前后径、舒张末期右心室内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度、左心室内径及收缩末左心室内径,采用Teichholz法计算左室射血分数>55%认为正常。用Dev∝eux的方法计算左心室质量(LⅤM):LⅤM(g)=1.⒄×[(室间隔+左室后壁+左室舒张末内径)3-左室舒张末内径。为排除体形对LⅤM的影响,采用身高进行校正,即左心室质量指数(LⅤMI,酽m27)〓LⅤM/身高。根据以下公式计算相对室壁厚度室间隔+左室后壁)/左室舒张末内径。在儿童,LⅤMI>38.6酽 · 考虑为异常。根据LⅤMI和RWT值将左心室构型分为四型正常(RWT<0.41,LⅤMI正常)、向心性重构 ⅤMI正常)、向心性肥厚 ⅤMI升高)和离心性肥厚(RVlT(0,41,LⅤMI升高)[5]。超声`心动图观察各瓣膜及附属装置结构、形态及运动情况,彩色多普勒及血流频谱检测各瓣膜血流速度、瓣膜反流和心内分流情况。瓣膜反流和狭窄程度按照美国超声心动图协会的建议确定轻、中和重度。采用三尖瓣反流速度(Ⅴ)计算肺动脉收缩压力(叩AP),叩AP>∞ ·133kPa)认为存在肺高压。所有患儿均行I2导联心电图检查,测量PR间期,QRS间期和用心率校正的QT间期(QTci);测量各导联Q、和s波幅,与年龄对应的正常儿童参数对比是否正常.

统计学方法:采用S"s16,0软件包进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用冗±s表示非正态分布的资料用中位数(四分位间距)表示。将各超声心动图参数与体表面积对应的正常儿童对比计算z数值,此数值在-2和2之间时认为是正常。采用Mann~Whtney坨哎比较减弱型和重型之间的临床、心电图和超声心动图指标,为除外体形对超声心动图的影响,将指标与体表面积校正后进行比较,P<0。Os为差异有统计学意义。结果临床资料:患者共10例,其中男7例,女例;减弱型8例,重型2例。发病年龄岁,确诊年龄1.8~⒛。0岁,行心脏检查年龄 ⒛.0岁。患者外周血α-IIlUA酶活性均明显降低中位值1.5(1.3~1.6)nmol/h/mgPr。患者临床表现:身材矮小(8/10)、智力发育迟缓(4/10)、粗糙面容(6/10)、角膜混浊(7/10)、关节活动受限、疝(6/10)、肝脾肿大(1O//10)。患者的心功能情况:纽约心脏协会心功能分级(NYHA)I级例 Ⅱ级3例;体格检查2例(20%)心前区可闻及级柔和收缩期吹风样杂音,余未见异常。心电图:10例患者均为窦性心律,心率 ±10)次/min。PR间期(1绣±24)ms、QRS间期 ±7)ms和校正的QT间期(421±⒛)ms。心电图异常3例,其中右心室肥厚2例,电轴右偏1例。超声心动图:各参数结果:左心房内径 ⒛(⒛.5±3.3)mm,左心室舒张末内径” ±4.7)mm,左心室射血分数ω ±1.9)%,室间隔厚度5.0(4.5~5.0)mm,左心室后壁厚度5.0(4.0~5.0)mm,右心室内径 ± ⅤMI29.2~51.4(37,5± 犭(0.23~0,30)。根据z值结果,左心房室、室间隔和左心室后壁增厚增大1例(此例患者为⒛岁女性),右心室增大2例。左心室构型:正常例,向心性重构1例,离心性肥厚4例。例压力分别为37和钾mmHg,此2例患者同时有右心室的增大,心电图显示为右心室肥厚。例患者有瓣叶增厚(90%),其中7例为四个瓣膜二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣和主动脉瓣)均增厚,另外2例为主动脉瓣和二尖瓣瓣叶增厚;2例出现二尖瓣叶脱垂。9例患者均有二尖瓣的少量反流,1例同时有主动脉瓣少量反流。1例患者(10%)未见有瓣叶的增厚和功能异常,但是有瓣膜回声增强。重型与减弱型患者之间比较,性别、α-II,UA酶活性差异均无统计学意义;重型患者起病年龄较减弱型小(z=-2绍,P=0.⒆)。心电图和超声心动图指标在两组间差异均无统计学意义。讨论型是一种常染色体隐性遗传的黏多糖贮积症。在缺乏足量α-IIlUA时黏多糖中的硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素类的葡糖氨基葡聚糖不能分解,广泛堆积于软骨、角膜、肝、脑、心脏等组织细胞的溶酶体内,从而出现一系列相应的临床症状。此病发病率在1/10万至1/gO万左右。既往文献显示根据患者临床起病早晚和进展速度可以分为重型和减弱型,病情轻重与α-IIlUA酶活性并不相关,本研究结果也同样符合.

型患者心脏受累比较常见,既往文献报道发生率可达ω%~100%;受累表现多样,按照发生率多少依次为现瓣膜结构和功能异常、心肌病、充血性心力衰竭(心衰)、冠状动脉疾病和房室传导阻滞等 ∶ 。本研究提示心脏受累最常见的也是瓣膜结构和功能的异常(90%),因为硫酸皮肤素类是正常`b脏瓣膜组织的主要成分,其代谢异常主要累及心脏瓣膜。二尖瓣和主动脉瓣最容易受累,表现为瓣膜和附属结构增厚、瓣膜关闭不全或狭窄;瓣膜受累发生率随年龄增加而增加,5岁以下约70%、5岁以上则有9O%[:]。病理研究证实黏多糖物质沉积在瓣叶上,逐渐累及腱索和乳头肌,导致腱索短缩、乳头肌肥厚,引发瓣膜变形、对合欠佳甚至脱垂而出现关闭不全;随着病情的进展,瓣膜增厚明显、边缘粘连,导致开放受限和狭窄。因此早期主要表现为关闭不全,严重的狭窄多发生于病情较轻可以存活至年龄较大的减弱型患者,文献报道出现有血流动力学意义狭窄时患者的平均年龄为岁(12~臼岁),有些患者因瓣膜狭窄和关闭不全较重而引起充血性心力衰竭,需行瓣膜置换。本研究患者平均年龄在8岁左右,最大年龄⒛岁,因此瓣膜病变较轻,仅有轻度增厚、轻度脱垂。

本研究中M"I型患者心脏受累的第二位表现是左心室构型异常(50%),主要为室壁的增厚或者左心室质量的增加。动物实验显示M"I型小鼠的心脏重量明显增加,组织学显示心肌细胞肿胀、大量胶原和空泡化的间质细胞;电镜下心肌细胞及间质细胞内聚积有空泡。间质细胞内的空泡更多提示GAGS在间质细胞内沉积更多,因此超声心动图检查可以发现室壁增厚或左心室质量增加,而心电图并未提示。对于左心室构型异常,超声心动图较心电图更敏感。既往研究显示约30%的型患者会出现室壁肥厚,通常左心室不增大,收缩功能无异常;但是MPSI型重型患者、特别是疾病进展非常迅速的重型患者,由于GAGS快速、大量的沉积在心肌和冠状动脉内膜中,会导致此类患者在年幼时就发生心脏增大和收缩功能减低,如果无特异性治疗,会在早期即死亡。本研究中纳人的重型患者较少,进展非常迅速的重型患者也往往没有机会被纳入本研究,顾未见明显的左心增大和左心室收缩功能的减低,心电图和超声心动图指标与减弱型患者比较也无差异。但是M"是一个逐渐进展的疾病,没有进行有效的治疗情况下,GAGS在脏器中的沉积越来越多,导致脏器结构和功能异常的发生率越多、越严重,因此减弱型的M"I型患者也会逐渐出现左`b的扩大和射血分数的减低。

本研究中有2例(20%)患者发生肺动脉收缩压力的增加以及右心室的增大;文献报道原因可能有:GAGS物质沉积在上呼吸道、气管和气道组织中,导致限制性、阻塞性通气障碍以及睡眠呼吸暂停。本研究并未进行肺功能的检查,因此无法证实肺动脉收缩压的升高是否与通气障碍相关。目前此病的治疗方法有造血干细胞移植和酶替代治疗。两种治疗可以抑制脏器结构和功能的受损并改善整体生存率。但是国内未应用于临床,因此目前主要是对全身多系统的严密随访和相应的对症支持治疗。MPSI型患者的肺高压、冠状动脉狭窄和心衰会逐渐出现而且症状不特异,因此随诊中要注重进行`b电图和超声心动图检查;在确诊此病时以及之后随诊中每1~2年重复上述检查。出现心衰时可以给予抗心衰的药物治疗,出现严重的瓣膜功能异常时可以考虑瓣膜置换。

综上所述,M"I型患者容易合并心脏受累主要表现为瓣膜病变、左心室构型异常和肺高压。心脏受累随着年龄增长而加重,需定期密切随诊

参 考 文 献

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(收稿日期:2012年08.06) (本文编辑 :丁云秋）