阿加曲班对颅内外支架置入术后再狭窄的影响:前瞻随机对照研究

【摘要】目的 探讨阿加曲班对颅内外支架置入术后支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)的影响.方法 2010年8月至2011年12月实施脑血管支架置入术的140例患者,随机分为阿加曲班组(n=70)和对照组(n=70).阿加曲班组从术前2d至术后3d连续接受阿加曲班静脉滴注治疗(20 mg/d),对照组不接受阿加曲班治疗.6～9个月后住院复查数字减影血管造影(digital subtractionangiography,DSA)评估ISR发生情况,同时比较两组患者的血管事件发生率和影响因素.结果 共131例患者在术后6～9个月时完成DSA或其他影像学复查,两组患者随访率相当(x2 =0.119,P＞0.999).阿加曲班组ISR发生率显著性低于对照组(7.6％对24.6％x2=7.064,P=0.008).阿加曲班组患者围手术期间未出现出血性事件、过敏反应和肝功能障碍.两组患者随访期间的血管事件发生率无显著性差异(x2=0.202,P=0.653).多变量COX回归分析显示,未接受阿加曲班治疗(风险比3.021,95％可信区间1.098 ～8.292；P=0.032)和病变血管部位(风险比2.762,95％可信区间1.065～7.159;P =0.037)是术后9个月内发生ISR的独立危险因素.结论 阿加曲班可能通过抑制血栓形成防止颅内外支架置入术后ISR的发生.

【关键词】颅内动脉硬化  颈动脉狭窄  血管成形术  支架  抗凝药  抗凝血酶类  阿加曲班  血管造影术  数字减影  危险因素  复发

支架置入术是脑血管血运重建的一种重要手段,但支架内再狭窄发生率较高(6%~32.4%),降低了该技术的远期疗效。影响ISR的危险因素可能包括糖尿病、高龄、吸烟、置入的支架数量和部位以及术后残余狭窄等。ISR的可能机制包括血管壁弹性回缩、血小板聚集、附壁血栓形成、血管内膜增生和血管重塑等。针对这些机制,已有一些药物用于预防ISR,但效果有限。

阿加曲班是一种直接凝血酶抑制药。从药物学机制的角度分析,阿加曲班能针对ISR的多个环节发挥作用,可能具有防治ISR的价值。阿加曲班可选择性地与凝血酶的催化位点可逆性结合,抑制凝血酶导致的血栓形成,而且可进人血栓内部,在微血管抗凝作用方面可能强于肝素以及水蛭素类抗凝药。除具有显著的抗血小板聚集和抑制血栓形成作用之外,阿加曲班还可抑制凝血酶介导的内皮微粒释放,包括各种炎性因子和促血栓形成细胞因子,并抑制凝血酶介导的血管平滑肌细胞的增殖、移行以及基质金属蛋白酶-2的激活,从而限制ISR过程中的血栓形成、新生内膜生成和血管重塑。不过,阿加曲班在颅内外支架置入术后ISR防治中能否产生有益影响尚未见报道。本研究为前瞻性随机对照研究,旨在评价阿加曲班在防治颅内外支架置入术后ISR发生方面的作用及其对患者远期预后的影响。

1 对象和方法

1.1研究对象

研究对象为2010年8月至2011年12月期间在南京军区总医院实施脑血管支架置入术的患者。纳人标准:(1)年龄18-80岁;(2)数字减影血管造影、CT血管造影、磁共振血管造影或经颅多普勒显示病灶位于颈内动脉、大脑中动脉、基底动脉和椎动脉等主要血管,有症状血管狭窄程度≥50%(颅外血管)或7O%(颅内血管)且药物治疗无效;(3)DSA确定病变长度能被1个支架覆盖,参考血管直径≥2mm。排除标准:(1)存在严重出血倾向、低蛋白血症、贫血、白细胞或血小板减少,近3个月内有颅内出血或颅外出血、活动性消化道溃疡;(2)存在对比剂、阿司匹林或氯吡格雷等过敏;(3)未能良好控制的恶性高血压;(4)血管扭曲、变异或极重度狭窄;(4)伴有严重心脏、肺、肝脏、肾脏疾病以及恶性肿瘤。本研究经南京军区南京总医院医学伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。

1.2随机分组

采用计算机随机数字法将患者随机分为阿加曲班组和对照组。所有患者均给予控制血压、血糖、血脂等危险因素以及抗血小板聚集治疗。阿加曲班组从术前2d至术后3d连续接受阿加曲班(天津药物研究院药业有限责任公司)治疗:10mg阿加曲班注射剂用生理盐水配制为250ml静脉滴注,3h内滴完,2次/d,共5d。对照组不给予阿加曲班治疗。所有入组患者的其他治疗相同:(1)术前3d口服阿司匹林(1OOmg,1次/d)和氯吡格雷(75mg,1次/d);(2)术后口服氯吡格雷(75mg,1次/d),共6个月;(3)术后终身口服阿司匹林(10Omg,1次/d);(4)用药期间避免使用其他影响患者凝血功能的药物。

1.3 DSA和支架置人术

遵照《中国缺血性脑血管病血管内介入诊疗指南》施行规范化和标准化颅内外支架置人术。患者在术前3d开始口服阿司匹林(1OOmg/d)和氯吡格雷(75mg/d),术中采用局部麻醉,持续肝素化,使凝血活酶时间维持在250-300S以上;穿刺股动脉成功后置6F动脉鞘,将6F导引管头端(美国CardiS公司)置于颈动脉远端;支架类型由神经介入医生自行决定;术后6-9个月复查DSA。脑血管造影片由2名及2名以上有经验的神经介人科医生借助脑血管造影分析系统判读分析。成功的脑血管支架置入术定义为残余狭窄<30%(颅外动脉)或术后狭窄程度较术前至少降低1/2(颅内动脉)。

1.4随访

通过门诊、电话、住院等渠道进行随访,自出院后第1个月起,每3个月进行1次随访,术后1、3、6、9和12个月时进行门诊随访,6~9个月期间住院复查DSA。在南京卒中注册系统中详细登记随访资料。

主要终点事件:DSA复查发现ISR。次要终点事件:(1)随访期间任何原因导致目标病灶再次血管重建;(2)随访期间发生出血、任何类型卒中及短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)、心血管事件或死亡。安全事件主要为出血、过敏反应及肝功能障碍,其中出血包括出血性脑梗死、脑出血、消化道出血、皮肤黏膜出血等。一旦出现出血症状,立即停药,并给予对症处理。

ISR定义为:(1)颅外动脉:复查DSA发现置入支架附近5mm内出现程度≥50%的狭窄;(2)颅内动脉:复查DSA发现置入支架附近5mm内出现程度≥50%的狭窄或血管绝对管径较术后缩小20%。颅外动脉狭窄程度的判定采用北美有症状颈动脉内膜切除术试验(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial,NASCET)标准,颅内动脉狭窄程度的判定采用华法林-阿司匹林治疗有症状性颅内动脉病变试验(Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease,WAISD)标准。

1.5 统计学分析

采用SPSS19.0软件包进行统计学处理。基线资料和临床随访结果采用意向性治疗分析,即包括所有人组并施行脑血管支架置人术的患者;造影随访结果采用治疗性分析,即包括有完善随访资料的患者。将不满足施行脑血管支架置入术指征的患者排除,不进行分析。计量资料以均数±标准差(x±s)或M50(Q25，Q27)表示,两组比较采用t检验或Mannt Whitney U检验;计数资料以频数或百分比表示,组间比较采用PearsonX检验或Fisher精确概率法。终点事件累积发生率采用Kaplan-Meier曲线分析。以次要终点为因变量,将治疗方式(阿加曲班治疗/无阿加曲班治疗)、年龄、性别、狭窄部位、缺血事件(TIA或脑梗死)、合并其他脑血管病灶、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、心脏病史、TIA史、卒中史等作为自变量,采用多因素COX风险比例回归分析筛选独立危险因素。P<0.05定义为有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的人口统计学、临床和影像学基线资料

共纳入140例患者,阿加曲班组和对照组各70例。阿加曲班组4例患者被删失,其中1例患者脑血管支架置入术失败,2例患者未行DSA复查,1例临床失访;对照组5例患者被删失,其中3例患者未行DSA复查,2例临床失访。总体而言,共9例患者在随访中被删失,最终有完善随访资料的患者131例,阿加曲班组66例(94.3%),对照组65例(92.9%),随访率无显著统计学差异。两组患者基线资料(表1)以及术中和术后造影资料(表2)均无显著性差异。

2.2 安全性

阿加曲班组患者围手术期间均未出现出血性事件等不良反应。

2.3 有效性

2.3.1阿加曲班对颅内外支架置入术后ISR及术后血管重建的影响

术后6~9个月复查DSA显示,阿加曲班组ISR发生率(7.6%对24.6%:x2=7.064,P=0.008)和晚期血管直径缩小程度[0(0~0.6)mm对0.4(0~0.9)mm,P=-2.3O3,P=0.021]均显著性低于对照组(图1,表2~3),而目标血管重建率无显著性差异(4.5%对13.8%';x2=3.404,P=0.OT6)(表3)。

2.3.2 临床随访及终点事件

在12个月随访时,阿加曲班组复发性卒中、TIA、死亡和心血管事件发生率均与对照组无显著性差异(表3)。阿加曲班组无终点事件累积存活率高于对照组,但并无统计学意义(x2=0.202,P=0.653)(图2)。其中,对照组中死亡1例,其术后3个月时因消化性溃疡引起大出血死亡,DSA复查显示左侧椎动脉起始部ISR。

2.3.3 多变量COX风险比例回归分析

以表1中可能影响IRS的因素作为自变量,采用多变量COX风险比例回归分析筛选独立危险因素。结果显示,未接受阿加曲班治疗3.021,95%可信区间1.098-8.292;P=0.032]和狭窄部位(HR2.762,95% CI 1.065~7.159;P=0.037)是支架置人术后6~9个月内发生ISR的独立危险因素。

3 讨论

本研究显示,阿加曲班组随访期间ISR的发生率和晚期最小血管直径缩小程度均显著性低于对照组,提示阿加曲班对颅内外支架置入术后ISR的发生具有较好的防治作用。此外,阿加曲班组未发生明显出血等不良事件,提示阿加曲班预防ISR较为安全。

既往研究显示,影响ISR发生的危险因素很多,糖尿病、高龄、吸烟、置人的支架数量和部位等均可能与ISR有关。为减少与ISR有关的混淆因素的影响,本研究采用随机对照设计,两组患者的各基线变量均无显著性差异,证实上述因素不会影响阿加曲班对ISR的预防效果。

颅内外支架置人术后ISR的发生机制复杂。目前普遍认为,ISR是置人支架或球囊扩张后的急性损伤反应以及血管壁的慢性修复过程。支架置入后,血管内皮发生物理损伤,内皮功能受到破坏,导致凝血酶生成、纤维蛋白聚积以及凝血等一系列急性损伤反应。同时,血小板和白细胞等释放多种细胞因子和生长因子,促进VSMC增殖和移行,从而诱导血管壁修复过程。考虑到凝血酶受体会在支架置人术或球囊扩张内皮损伤后数分钟出现,因此我们在术前2d开始静脉滴注阿加曲班。此外,有研究证实术后3~5d是VSMC增殖的高峰期,因此阿加曲班持续使用至术后3d以保证围手术期的有效药物浓度。

近年来的研究表明,阿加曲班可能具有强大的抑制再狭窄作用。Ttoh等在冠状动脉球囊成形术前静脉滴注阿加曲班30min,术中在病变部位局部用药(10mg/20mim),术后静滴4h,结果显示,局部应用阿加曲班可有效预防冠状动脉球囊成形术后ISR,而且未发生严重出血事件。阿加曲班是一种单价直接凝血酶抑制药,可选择性快速阻断凝血酶的催化位点,从而发挥竞争性凝血酶抑制作用。其相对分子质量较小,除可有效抑制游离凝血酶外,还可进入血栓内部,抑制与纤维蛋白原结合或血凝块中的凝血酶,因此其抗凝作用较为强大。业已证实,阿加曲班抑制血小板激活的作用优于肝素,而且可通过细胞和血管屏障,在微血管中的抗凝作用可能强于肝素以及水蛭素类抗凝药。除具有显著的抗血小板聚集及抑制血栓形成作用之外,阿加曲班还可通过抑制凝血酶而有效抑制VSMC增殖、移行以及基质金属蛋白酶-2的激活,从而限制ISR过程中的血栓形成、新生内膜生成和血管重塑。因此,阿加曲班可能通过作用于多个环节而抑制ISR的发生,但具体机制有待进一步研究。

然而,本研究显示,阿加曲班并不能明显改善临床预后,两组患者随访期间次要终点事件发生率以及术后12个月随访时的无终点事件累积存活率均无显著性差异。国外的部分研究也得出了同样的结果[23]。这可能是由于发生ISR的患者大多并无症状,因此卒中复发事件无明显差异。此外,阿加曲班仅使用5d,对远期转归影响可能有限。样本量较小也限制了统计学效能。

另一个值得关注的问题是,本研究显示未接受阿加曲班治疗以及病变部位位于椎动脉和颅内动脉是发生ISR的独立危险因素。由于椎动脉从锁骨下动脉几乎呈直角发出,血流在椎动脉起始部容易成形涡流,对新生血管内膜冲击而造成损伤,血小板易于聚集于支架和损伤的内膜,最终形成ISR。颅内动脉由于其特殊的解剖部位和结构,造成支架置入后较颅外较粗血管更易于发生ISR。

本研究为一项单中心随机对照试验,样本量较小,并且不同部位血管的ISR发生率不同,难以避免入组患者狭窄血管的异质性,因此本研究的结论尚需进一步开展前瞻性多中心大样本随机对照试验进一步证实。尽管存在上述不足,但本研究显示阿加曲班可有效预防颅内外支架置入术后ISR,而且并不增高围手术期出血风险,为该药预防ISR提供了一定的依据。

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