59万新生儿苯丙酮尿症筛查的回顾性分析

　　苯丙酮尿症(Phenylketonuria，PKU)是体内苯丙氨酸羟化酶(Phenylalanine hydroxylase，PAH)基因突变导致PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe)在肝脏中代谢障碍，导致患者血液和组织液中苯丙氨酸浓度增高。同时旁路代谢增高在转氨酶的作用下，生成苯丙酮酸苯乙酸等。这些代谢产物蓄积在血、脑脊液、组织中并从尿中大量排泻故称“苯丙酮尿症”。主要表现为智能低下、行为异常、排鼠味尿和癫痫发作。PKU是一种常见的遗传代谢病，属常染色体隐性遗传，目前新生儿疾病筛查早发现、早诊断及早期有效治疗是此病的最佳方法，可以预防痴呆和残疾的发生，提高出生人口素质。现将我市新生儿疾病筛查中心591 222例新生儿苯丙酮尿症筛查情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：2004年～2012年在江苏省宿迁市新生儿筛查网络医院出生的自愿接受新生儿疾病筛查的591 222例新生儿，筛查率为活产儿的93.13%。

1.2 标本采集：血片按照卫生部《新生儿疾病筛查与临床诊断治疗技术操作规范全书》进行采血[1]，所有筛查对象在出生72 h 后充足哺乳至少8次以上针刺足跟外侧采血滴于Schleicher Schuell 903特种滤纸上，血片直径≥8 mm，自然晾干后置4℃冰箱保存，1周内送我新筛中心实验室检测。

1.3 仪器与材料：试剂采用Ani Labsystems Ltd(芬兰雷勃)公司提供的Neonatal Phenylalanine Kit新生儿苯丙氨酸荧光测定试剂盒。检测仪器为芬兰WALLAC公司提供的WALLAC Victor2D 1420 型时间分辨荧光免疫分析仪，其仪器配套的程序可直接打印结果。

1.4 方法：筛查实验按《新生儿疾病筛查技术规范》要求选择荧光分析法测定血片苯丙氨酸Phe浓度作为苯丙酮尿症PKU的筛查指标。

1.5 实验室质量控制：每批试剂盒均带有中、低两个水平的质控样品，2012年采用第三方质控，质控结果均符合要求。自2007 年开始每年均参加卫生部临床检验中心干血片PKU室间质量评价，成绩合格。

1.6 诊断标准：Phe阳性切割点(cut-off)值采用2.0 mg/dl(120 μmol/L)对Phe浓度高于切割点的血片、经原血片复检后Phe仍 ≥2.0 mg/dl者为筛查阳性，召回复检、召回复检仍阳性者到省筛查中心确诊并做分型鉴定。

 2 结果

2.1 各年度筛查基本情况：自2004年～2012年我市活产新生儿634 807人筛查人数591 222例，筛查率为93.13%。自2004 年～2012年我市筛查率总体呈逐年上升趋势，但还有待进一步提高。

2.2 筛查结果：591 222例新生儿中确诊为高苯丙氨酸HPA的患儿共105例，男59例，女46例，男婴略高于女婴。105例患儿中1 例合并21三体综合征放弃治疗;2例并发症死亡;7例四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏型(俗称恶性型)放弃治疗和4例不明原因放弃治疗，其余患儿全部接受治疗，正在随访中。

3 讨论

苯丙氨酸为人体必须的氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质合成，一部分在苯丙氨酸羟化酶作用下转变为酪氨酸。此外，尚有少量苯丙氨酸经过次要的代谢途径，经苯丙氨酸转氨酶作用产生苯丙酮酸、苯乙酸等。PKU患儿由于苯丙氨酸羟化酶基因突变，使苯丙氨酸羟化酶的活性减低，甚至缺失，苯丙氨酸不能羟化为酪氨酸而蓄积在血液和组织内，引起高苯丙氨酸血症(Hyperphenylalaninemia，HPA)，从而引起一系列病理改变。目前从病因上将高苯丙氨酸血症(HPA)分两大类，苯丙氨酸羟化酶(Phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏和PAH的辅酶四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin， BH4D)缺乏;两类HPA 治疗方法不同，早期鉴别诊断十分重要。高苯丙氨酸血症排除 BH4D缺乏症后，Phe浓度>6 mg/dl(360 μmol/L)为PKU，血 Phe≤6 mg/dl(360 μmol/L)为轻型HPA。我市筛查出的105例患儿根据江苏省筛查中心和上海市儿研所的分型情况：轻型HPA 39 例，PKU 59例，BH4D 7例。 HPA患儿的诊断主要依据的是实验室的筛查、早期诊断很重要。经确诊后需立即进行低苯丙氨酸饮食治疗并定期监测血中苯丙氨酸浓度，使其控制在正常范围，一旦确诊应立即给予正规治疗，治疗越早，预后越好。治疗越晚，对脑的损伤越明显。四氢生物蝶呤缺乏症(Tetrahydrobiopterin deficiency，BH4D)患儿采用给予BH4和神经递质前质(L-DOPA)和卡比多巴，5-羟色氨酸(5-HTP)联合治[2]。出生后3个月内治疗者，治疗期间长期血 Phe浓度控制在正常水平和联合神经递质前质正规治疗时，其临床症状控制良好，智能发育良好。

我国的HPA的发病率为1/11 180 [3]，而我市发病率为1/5 631 我市为HPA高发区。可以看出我市各县区的发病情况存在明显差异，泗洪县的发病率接近全国而宿豫区的发病率明高于其他各县区。这指导今后在做好筛查工作的基础上需进一步对 PKU患儿进行基因研究分析，发现基因突变位点，从分子生物学的角度分析我市的发病情况以及对已育PKU的家庭生育健康婴儿进行指导。

加强新生儿疾病筛查工作的领导和管理;健全网络提高筛查率和筛查质量;做好可疑病例召回、复检、确诊;开展广泛持久的健康教育措施是保证新生儿疾病筛查，顺利检出HPA患儿的关键。

4 参考文献

[1] 黄雨三,张建新,戴青云,等.新生儿疾病筛查与临床诊断治疗技术操作规范全书[M].哈尔滨:黑龙江教育音像出版社,2005:2.

[2] 何德阳莉,王丽德,徐 筠.苯丙酮尿症的特殊饮食治疗[M].北京: 北京大学医学出版社,2006:1.

[3] 顾学范,叶 军.新生儿疾病筛查[M].上海:科学技术文献出版社,2003:3