睡眠时间不足致脂肪细胞因子分泌紊乱与肥胖相关性的研究进展

目前无论是在发达国家还是在发展中国家，肥胖症患者人数都在持续增加[1,2]。调查数据3显示，全球约10%的儿童患有肥胖症。另据2007年美国全国卫生统计中心发布的报告显不，美国约67%的成年人超重，其中34%达到肥胖，此数据较1991年增长了75%。上述报告提示，肥胖已成为影响人类健康的重要公共卫生问题。肥胖是多种慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病等明确的高危因素.因此，探讨肥胖发生和发展的影响因素，并采取相应的干预措施对促进人类健康具有重要意义。 肥胖产生的病理学基础是脂肪细胞的数目增多和体积增大。相关研究证实，脂肪组织不仅是脂肪和能量的储存库，还是人体的重要内分泌器官，它通过内分泌、旁分泌、自分泌等作用方式分泌许多称为脂肪细胞因子的生物活性物质，其中部分为脂肪组织特异分泌，如瘦素、脂联素、内脂素等，这些细胞因子在肥胖的发生发展中发挥重要的调控作用。在睡眠时间不足、睡眠律紊乱等睡眠问题发生时，脂 肪细胞因子的分泌发生异常波动。本文以脂肪细胞因子为切人点，就睡眠与肥胖相关机制的研究进展进行综述。

1.睡眠时间与肥胖的相关性 有关成年人睡眠时间与肥胖相关性的研究结果主要包括U型相关和线性负相关[9]。一项在美国威斯康辛州1 024名志愿者中开展的睡眠健康随访研究发现，睡眠时间与体质量指数(body mass index, BMI)之间关系呈U型相关，即睡眠时间过短或过长皆有可能导致肥胖的发生风险增加，每晚平均睡眠时间为7. 7 h时BMI最低。然而，美国另有一项在 496名成年人中开展的队列研究则提示，睡眠时间与BIM工之间呈线性负相关。 相比睡眠时间与肥胖的相关性在成年人中研究结沦的不一致，多数针对儿童的研究则显示二者之间呈线性负相关[9]。一项在仁海市1 311名3一4岁儿童中开展的研究[12]显示，与甸天睡眠11.0 h的儿童相比，睡眠时间少于9. 0 h的儿童肥胖发生风险增加4. 76倍，睡眠时问为9.0 -9.4 h的儿童肥胖发生风险增加3. 42倍。无论是成人还是儿童的研究均提示，睡眠时间不足可能是肥胖发生和发展的危险因素。

2 睡眠时间不足与肥胖的相关性

有研究[13]提示，不规律的睡眠或睡眠时间不足可使生物节律系统即生物钟功能紊乱，进而引起机体神经体液调节功能紊乱，导致机体肥胖或产生其他代谢障碍。此外，长期睡眠时间可、足还会使下丘脑的促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-relea- sing factor, CRF)类神经核团兴奋，激活下丘脑一垂体一肾上腺皮质(hypothalamic pituitary adrenal, HPA) 轴，引起慢性应激反应，导致自主神经活动、内分泌系统以及免疫功能损害[14,15]。另有研究[16,17]表明，细胞内应激可以某种方式引起胰岛素抵抗，在以胰岛素抵抗为核心环节的代谢综合征的发生、发展中起重要作用。睡眠在体内代谢和内分泌调节中发挥重要作用[18]，以下将从脂肪细胞因子的视角着手综述睡眠时间不足与肥胖发生的相关机制。

3脂肪组织特异性脂肪细胞因子

3. 1瘦素(Leptin ) 瘦素是由脂肪组织特异性分泌的一种肤类激素，它是肥胖基因(Obese, Ob)编码的一个45 kb的 mRNA在脂肪组织表达的蛋白质，含有I46个氨基酸，具有分泌蛋白的特征。其主要功能在于对糖、脂肪及能量的摄人进行调节，促使机体减少食物摄人、增加能量释放，并且抑制脂肪细胞的合成，从而使体质量减轻。此外，还有研究[9]显示瘦素会增加促炎细胞因子如肿瘤坏死因子a ( tumor necrosis factor-a , f N F-a)和白介素6 ( interleukin-6 , IL-6)的产生。证据[20]显示，肥胖患者体内瘦素水平升高并伴有不同程度的瘦素抵抗。 另有研究[10]提示，睡眠时间不足会导致瘦素分泌水平的改变。对1 024名成年志愿者的睡眠时间监测发现，平均每晚睡眠时间从8h减少到5 h,会使瘦素水平降低15.570 ,饥饿素(ghrel i n)升高 14. 9% , BMI}_升3. 67a [10]。然另一项同样针对成人进行的队列研究22则显示，睡眠时间减少会导致瘦索水平升一高。鉴于学者普遍认同肥胖患者同时患有胰岛素抵抗和瘦素抵抗，因此，该研究结果可用瘦素抵抗理论加以解释。

3. 2脂联素(adiponectin ) 脂联索是由244个氨基酸组成的肤类激素，其包含4个功能区:氨基末端的分泌信号序列、非螺旋区、22组Glyxy构成的重复序列及梭基末端球形功能区[23]脂联素具有抑制炎症反应和调节胰岛素敏感性等作用[24]。研究表明.肥胖者的血清脂联素水平降低，且血清脂联素水平与BMI呈负相关另有研究[26]显示，腹部肥胖者血清脂联素水平较非腹部肥胖者下降更显著，提习、体脂分布与血清脂联索水平相关 与瘦素相比，脂联素与睡眠时间的关系更为复杂，尽管大多数研究显示二者之间具有相关性，但很难对相关模式作出判断一项在日本健康成年男性中开展的研究[27]显示，在控制了年龄和其他生活方式后，偏相关分析结果提小，空腹血清脂联素水平与睡眠时间呈显著正相关。另一项跨人种干预性研究[28]发现，连续5d睡眠剥夺(每晚睡4h)后，白人女性血浆脂联素水平降低，非洲裔黑人女性血浆脂联素水平升高，而男性血浆脂联素水平无明显改变。由此推测睡眠对脂联素的影响可能受到性别和种族因素的影响，有待深人探讨。 3. 3内脂素(visfatin ) 内脂素是一种在内脏脂肪组织中特异性高表达的。F#NA分子，是由473个氨基酸组成的相对分子质量为52 000的多肤，其反向转录cDNA序列与前B 细胞克隆增强因子结构相同。内脂素具有类胰岛素 作用，产生降血糖效应,且能促进脂肪的分化和合成[30]。此外，内脂素与瘦素类似，也具有一定的促炎症作用。 最新研究结果表明，肥胖儿童[32 -34]和成人[35 -36]的血浆内脂素增高。一项以30名土耳其肥胖儿童为刘一象的研究[32]发现血浆内脂素水平与体质量,BMI, 腰臀比呈正相关。而另一项对意大利30名对照者和39名肥胖者的检测[37]结果则发现，肥胖者的血浆内脂素水平和皮下脂肪组织的内脂索mRNA表达均下降，提示血浆内脂素水平与BMI呈负相关 在内脂素与睡眠时间关系方面，多数研究显示睡眠时间与内脂素水平呈负相关性但也有研究得到不一致的结果，Hay-e、等[22]研究表明睡眠时间小足并未导致内脂素水平升高。 4非脂肪组织特异性脂肪细胞因子 4. 1促炎症细胞因子 除上述3种主要的脂肪组织特异分泌的脂肪细胞因子外，还有一些并非脂肪组织特异性表达的脂肪细胞因子，其中多数是促炎症细胞因子，如TNP- a , lL-6和单核细胞趋化蛋白1等。长期睡眠时间不足会导致机体产生应激，并引起一系列慢性炎症反应，使相应促炎症细胞因子的浓度改变已发现肥胖者脂肪细胞的TNFa。表达明显增高，并与 BMI,胰岛素水平呈正相关[38]。患有2型糖尿病的肥胖者，血浆IL-6水平增高。一项对健康成人进行轻微睡眠剥夺(每晚睡眠剥夺2h，持续1周)的研究显示，睡眠限制导致男性TlF-a分泌增加，而女性则无该现象，且无论男女，IL-6的平均浓度均升高。可见睡眠时间不足同样会导致以上促炎症细胞因子水平的改变，从而也进一步说明了睡眠时间不足可能是肥胖发生和发展的危险因素之一。 4. 2视黄醇结合蛋白4 ( retinal binding protein 4 , RBP4) 除卜述促炎症细胞因子外，近年发现的新型脂肪细胞因子R B P4一也是非脂肪组织特异性表达。它是由181个氨基酸组成的21ku转运蛋白，其配体主要是全反式的视黄醇。RBP4是维生素A的特异转运蛋白，肝脏是合成的主要场所。研究表明，糖尿病患者血清中的RBP4浓度升高，说明其与胰岛素抵抗以及肥胖之间关系密切，且有研究[43]表明RBP4 与脂肪组织的炎症反应有关。 睡眠时间不足与RBP4的关系，目前的研究还很少，仅有的研究尚未发现睡眠时间不足可以引起明 显的PBR4浓度改变[22]。但一项在中度睡眠呼吸暂停综合征患者中开展的研究却显示，患者体内 RBP4水平明显高于对照组，这提示睡眠障碍或许会影响RBP4水平。 5结语 综上所述，尽管睡眠时间不足与这些脂肪细胞因子变化的关系仍需进一步观察，脂肪细胞因子在肥胖发生和发展中所发挥的确切作用尚需深人研究，我们仍可知脂肪细胞因子是联系睡眠时间不足和肥胖的重要介质，是我们从事该领域研究的良好切人点然而，睡眠时间不足与肥胖之间的关联机制尚处于早期研究阶段，在今后的研究中，需要深人了解各脂肪细胞因子在肥胖发生和发展中的作用，找到睡眠时间与肥胖的关键关联点，提出科学的解释，从向为肥胖的综合防治策略提供指导依据。 目前无论是在发达国家还是在发展中国家，肥胖症患者人数都在持续增加[1,2]。调查数据3显示，全球约10%的儿童患有肥胖症。另据2007年美国全国卫生统计中心发布的报告显不，美国约67%的成年人超重，其中34%达到肥胖，此数据较1991年增长了75%。上述报告提示，肥胖已成为影响人类健康的重要公共卫生问题。肥胖是多种慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病等明确的高危因素{}.}i因此，探讨肥胖发生和发展的影响因素，并采取相应的干预措施对促进人类健康具有重要意义。 肥胖产生的病理学基础是脂肪细胞的数目增多和体积增大。相关研究证实，脂肪组织不仅是脂肪和能量的储存库，还是人体的重要内分泌器官，它通过内分泌、旁分泌、自分泌等作用方式分泌许多称为脂肪细胞因子的生物活性物质，其中部分为脂肪组织特异分泌，如瘦素、脂联素、内脂素等，这些细胞因子在肥胖的发生发展中发挥重要的调控作用。在睡眠时间不足、睡眠律紊乱等睡眠问题发生时，脂 肪细胞因子的分泌发生异常波动。本文以脂肪细胞因子为切人点，就睡眠与肥胖相关机制的研究进展进行综述。睡眠时间与肥胖的相关性 有关成年人睡眠时间与肥胖相关性的研究结果主要包括U型相关和线性负相关[9]。一项在美国威斯康辛州1 024名志愿者中开展的睡眠健康随访研究发现，睡眠时间与体质量指数(body mass index, BMI)之间关系呈U型相关，即睡眠时间过短或过长皆有可能导致肥胖的发生风险增加，每晚平均睡眠时间为7. 7 h时BMI最低。然而，美国另有一项在 496名成年人中开展的队列研究则提示，睡眠时间与B IM工之间呈线性负相关。 相比睡眠时间与肥胖的相关性在成年人中研究结沦的不一致，多数针对儿童的研究则显示二者之间呈线性负相关[9]。一项在仁海市1 311名3一4岁儿童中开展的研究[12]显示，与甸天睡眠11.0 h的儿童相比，睡眠时间少于9. 0 h的儿童肥胖发生风险增加4. 76倍，睡眠时问为9.0 -9.4 h的儿童肥胖发生风险增加3. 42不音。无论是成人还是儿童的研究均提示，睡眠时间不足可能是肥胖发生和发展的危险因素。 2睡眠时间不足与肥胖的相关性 有研究[13]提示，不规律的睡眠或睡眠时间不足可使生物节律系统即生物钟功能紊乱，进而引起机体神经体液调节功能紊乱，导致机体肥胖或产生其他代谢障碍。此外，长期睡眠时间可、足还会使下丘脑的促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-relea- sing factor, CRF)类神经核团兴奋，激活下丘脑一垂体一肾上腺皮质(hypothalamic pituitary adrenal, HPA) 轴，引起慢性应激反应，导致自主神经活动、内分泌系统以及免疫功能损害[14,15]。另有研究[16,17]表明，细胞内应激可以某种方式引起胰岛素抵抗，在以胰岛素抵抗为核心环节的代谢综合征的发生、发展中起重要作用。睡眠在体内代谢和内分泌调节中发挥重要作用[18]，以下将从脂肪细胞因子的视角着手综述睡眠时间不足与肥胖发生的相关机制。 3脂肪组织特异性脂肪细胞因子 3. 1瘦素(Leptin ) 瘦素是由脂肪组织特异性分泌的一种肤类激素，它是肥胖基因(Obese, Ob)编码的一个45 kb的 mRNA在脂肪组织表达的蛋白质，含有I46个氨基酸，具有分泌蛋白的特征。其主要功能在于对糖、脂肪及能量的摄人进行调节，促使机体减少食物摄人、增加能量释放，并且抑制脂肪细胞的合成，从而使体质量减轻。此外，还有研究[9]显示瘦素会增加促炎细胞因子如肿瘤坏死因子a ( tumor necrosis factor-a , f N F-a)和白介素6 ( interleukin-6 , IL-6)的产生。证据[20]显示，肥胖患者体内瘦素水平升高并伴有不同程度的瘦素抵抗。 另有研究[10]提示，睡眠时间不足会导致瘦素分泌水平的改变。对1 024名成年志愿者的睡眠时间监测发现，平均每晚睡眠时间从8h减少到5 h,会使瘦素水平降低15.570 ,饥饿素(ghrel i n)升高 14. 9% , BMI}_升3. 67a [10]。然另一项同样针对成人进行的队列研究22则显示，睡眠时间减少会导致瘦索水平升一高。鉴于学者普遍认同肥胖患者同时患有胰岛素抵抗和瘦素抵抗，因此，该研究结果可用瘦素抵抗理论加以解释。 3. 2脂联素(adiponectin ) 脂联索是由244个氨基酸组成的肤类激素，其包含4个功能区:氨基末端的分泌信号序列、非螺旋区、22组Glyxy构成的重复序列及梭基末端球形功能区[23]脂联素具有抑制炎症反应和调节胰岛素敏感性等作用[24]。研究表明.肥胖者的血清脂联素水平降低，且血清脂联素水平与BMI呈负相关另有研究[26]显示，腹部肥胖者血清脂联素水平较非腹部肥胖者下降更显著，提习、体脂分布与血清脂联索水平相关 与瘦素相比，脂联素与睡眠时间的关系更为复杂，尽管大多数研究显示二者之间具有相关性，但很难对相关模式作出判断一项在日本健康成年男性中开展的研究[27]显示，在控制了年龄和其他生活方式后，偏相关分析结果提小，空腹血清脂联素水平与睡眠时间呈显著正相关。另一项跨人种干预性研究[28]发现，连续5d睡眠剥夺(每晚睡4h)后，白人女性血浆脂联素水平降低，非洲裔黑人女性血浆脂联素水平升高，而男性血浆脂联素水平无明显改变。由此推测睡眠对脂联素的影响可能受到性别和种族因素的影响，有待深人探讨。 3. 3内脂素(visfatin ) 内脂素是一种在内脏脂肪组织中特异性高表达的。F#NA分子，是由473个氨基酸组成的相对分子质量为52 000的多肤，其反向转录cDNA序列与前B 细胞克隆增强因子结构相同。内脂素具有类胰岛素 作用，产生降血糖效应,且能促进脂肪的分化和合成[30]。此外，内脂素与瘦素类似，也具有一定的促炎症作用。 最新研究结果表明，肥胖儿童[32 -34]和成人[35 -36]的血浆内脂素增高。一项以30名土耳其肥胖儿童为刘一象的研究[32]发现血浆内脂素水平与体质量,BMI, 腰臀比呈正相关。而另一项对意大利30名对照者和39名肥胖者的检测[37]结果则发现，肥胖者的血浆内脂素水平和皮下脂肪组织的内脂索mRNA表达均下降，提示血浆内脂素水平与BMI呈负相关 在内脂素与睡眠时间关系方面，多数研究显示睡眠时间与内脂素水平呈负相关性但也有研究得到不一致的结果，Hay-e、等[22]研究表明睡眠时间小足并未导致内脂素水平升高。 4非脂肪组织特异性脂肪细胞因子 4. 1促炎症细胞因子 除上述3种主要的脂肪组织特异分泌的脂肪细胞因子外，还有一些并非脂肪组织特异性表达的脂肪细胞因子，其中多数是促炎症细胞因子，如TNP- a , lL-6和单核细胞趋化蛋白1等。长期睡眠时间不足会导致机体产生应激，并引起一系列慢性炎症反应，使相应促炎症细胞因子的浓度改变已发现肥胖者脂肪细胞的TNFa。表达明显增高，并与 BMI,胰岛素水平呈正相关[38]。患有2型糖尿病的肥胖者，血浆IL-6水平增高。一项对健康成人进行轻微睡眠剥夺(每晚睡眠剥夺2h，持续1周)的研究显示，睡眠限制导致男性TlF-a分泌增加，而女性则无该现象，且无论男女，IL-6的平均浓度均升高。可见睡眠时间不足同样会导致以上促炎症细胞因子水平的改变，从而也进一步说明了睡眠时间不足可能是肥胖发生和发展的危险因素之一。 4. 2视黄醇结合蛋白4 ( retinal binding protein 4 , RBP4) 除卜述促炎症细胞因子外，近年发现的新型脂肪细胞因子R B P4一也是非脂肪组织特异性表达。它是由181个氨基酸组成的21ku转运蛋白，其配体主要是全反式的视黄醇。RBP4是维生素A的特异转运蛋白，肝脏是合成的主要场所。研究表明，糖尿病患者血清中的RBP4浓度升高，说明其与胰岛素抵抗以及肥胖之间关系密切，且有研究[43]表明RBP4 与脂肪组织的炎症反应有关。 睡眠时间不足与RBP4的关系，目前的研究还很少，仅有的研究尚未发现睡眠时间不足可以引起明 显的PBR4浓度改变[22]。但一项在中度睡眠呼吸暂停综合征患者中开展的研究却显示，患者体内 RBP4水平明显高于对照组，这提示睡眠障碍或许会影响RBP4水平。 5结语 综上所述，尽管睡眠时间不足与这些脂肪细胞因子变化的关系仍需进一步观察，脂肪细胞因子在肥胖发生和发展中所发挥的确切作用尚需深人研究，我们仍可知脂肪细胞因子是联系睡眠时间不足和肥胖的重要介质，是我们从事该领域研究的良好切人点然而，睡眠时间不足与肥胖之间的关联机制尚处于早期研究阶段，在今后的研究中，需要深人了解各脂肪细胞因子在肥胖发生和发展中的作用，找到睡眠时间与肥胖的关键关联点，提出科学的解释，从向为肥胖的综合防治策略提供指导依据。

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